En 2002, lorsque Alan Ball commence à réunir le casting de la future série télévisée Six Feet Under, Sam Mendes, avec qui il avait travaillé sur American Beauty, lui suggère Michael C. Hall pour le personnage de David, le fils homosexuel de la famille Fisher. C'est ainsi que l'acteur décroche son premier rôle régulier à la télévision, qu'il tient pendant cinq saisons. Cela lui permettra d'accéder à la notoriété et lui vaudra une nomination aux Emmy Award (Meilleur acteur dans une série dramatique) en 2002.
Puis, un an après l'arrêt de Six Feet Under, il décroche le rôle de Dexter Morgan dans la série Dexter sur la chaîne Showtime. Il y incarne un expert judiciaire en traces de sang le jour qui devient tueur en série la nuit. Ce rôle donne un second élan à sa carrière, car la série connaîtra un franc succès, tout comme son jeu d'acteur, qui sera récompensé à plusieurs reprises, entre autres par un Golden Globe du meilleur acteur dans une série dramatique en 2010.
Il reste marié quatre ans avec l'actrice Amy Spanger avec qui il a tourné la comédie musicale Chicago. Le 31 décembre 2008, il épouse l'actrice Jennifer Carpenter, qui tient le rôle de la sœur de Dexter dans la série télévisée.
En janvier 2010, le Los Angeles Times révèle qu'il est atteint d'un "lymphome de Hodgkin".
Malgré les souffrances de la chimiothérapie qui lui font perdre ses cheveux, il assiste à la cérémonie des Golden Globes avec Jennifer Carpenter. Un courage récompensé par un trophée, celui du Meilleur acteur dans une série dramatique. Sa femme annonce en avril 2010 qu'il a finalement vaincu la maladie. Totalement guéri, il reprend ainsi le chemin des tournages pour le film East Fifth Bliss ainsi que la cinquième saison de Dexter.
En décembre 2010, Michael C. Hall et Jennifer Carpenter annoncent avoir lancé une procédure de divorce.
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