Dès le lycée, elle se découvre une passion pour la comédie au théâtre de l'école où elle joue avec une bande de copains. Elle poursuit un cursus universitaire et décroche un diplôme de Radio Télévision Film en 1991 à l'université d'Austin, la capitale duTexas, où elle suit parallèlement des cours d'art dramatique et de comédie.
En 1993, à l'âge de vingt-quatre ans, après avoir décroché quelques petits rôles pour des séries de la télévision texane, elle décroche un premier petit rôle au cinéma dans le film My Boyfriend's Back de Bob Balaban et joue en 1994 dans Massacre à la tronçonneuse IV de Kim Henkel avec son copain d'école Matthew McConaughey avec lui comme serial killer et elle dans le rôle de la victime.
En 1994, elle enchaîne avec Génération 90, aux côtés de Winona Ryder et d'Ethan Hawke, et dans Love and a 45. Le succès de son interprétation dans ce dernier film et une nomination aux Independent Spirit Awards dans la catégorie « Meilleur espoir féminin 1994 », l'incitent à tenter sa chance à Hollywood, où elle part s'installer.
En 2000, elle joue Fous d'Irène avec Jim Carrey avec qui elle se fiance un temps.
En 1996, elle décroche son premier grand rôle hollywoodien avec le second rôle féminin de Jerry Maguire de Cameron Crowe qui la préfère à Winona Ryder, aux côtés de Tom Cruise dont son personnage tombe amoureuse.
En 2001, elle connaît un triomphe et devient une star mondiale avec Le Journal de Bridget Jones avec Hugh Grant où elle incarne une jeune Londonienne célibataire fragile et romantique, très angoissée de finir vieille fille, qui entreprend de trouver l'homme idéal de ses rêves.
En 2003, elle réalise une véritable performance athlétique et artistique d'actrice de music-hall avec le film-comédie musicale Chicago aux côtés de Richard Gere et de Catherine Zeta-Jones. La même année, elle partage un premier rôle avec Nicole Kidman dans Retour à Cold Mountain d'Anthony Minghella, film qui lui fait empocher l'Oscar et le Golden Globe de la meilleure actrice dans un second rôle en 2004.
Fin 2010 a débuté le tournage de Bridget Jones 3, film dans lequel Bridget voudra un enfant. Pour ce film, Renée Zellweger, qui ne veut plus prendre de kilos comme dans les films précédents, portera des prothèses. Le film devrait sortir début 2012.
Elle a vécu avec George Clooney pendant un temps, puis avec Jack White, Damien Rice et avec le chanteur de country Kenny Chesney, avec qui elle a été mariée pendant quatre mois en 2005. Elle a également partagé la vie de l'acteur Bradley Cooper mais le couple s'est séparé début 2011.
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