Après avoir quitté l'école elle décide d'entamer des études pour devenir infirmière. Pour financer ses études, elle décide d'envoyer une photo au magazine Playboy en octobre 1993. Elle finira par être élue Playmate de l'année en 1994. Ses parents, bien que fervents catholiques, prendront plutôt bien la chose, ce qui n'est pas le cas du reste de la famille, notamment ses quatre oncles et ses quatre tantes qui sont respectivement prêtres et moniales, un de ses oncles ayant été jusqu’à déclarer qu'elle irait brûler en enfer pour ça.
En 1995, elle apparaît aux côtés du catcheur Shawn Michaels au pair-per-view WrestleMania XI. Elle assistera à son combat aux côtés de Pamela Anderson aux abords du ring.
Elle sera ensuite engagée par la chaîne musicale MTV pour co-animer l'émission Singled Out, une sorte de Tournez manège pour les jeunes. La chaîne finira par lui proposer son propre show, le Jenny McCarthy Show. Elle aura même sa propre série télévisée :Jenny. Elle fera ensuite des apparitions au cinéma comme dans la scène d'ouverture de Scary Movie 3 aux côtés de Pamela Anderson, et elle tiendra un rôle dans le dernier volet de la trilogie Scream : Scream 3, un rôle similaire à celui de l'actrice Sarah Michelle Gellar dans l'opus précédent Scream 2.
Elle a joué dans un épisode de Charmed en 2003. Cette année-là, elle joue aussi dans la série La star de la famille le rôle de Mandy (saison 1 épisode 22 et saison 2 épisodes 6 et 7).
Elle a été élue plus belle femme du monde par le magazine FHM en 1998. Jennifer McCarthy a vécu pendant 5 ans avec l'acteur Jim Carrey.
Elle écrira le scénario du film Dirty Love, sorti en DVD en 2008.
Elle est apparue sur NBC dans le show de Catch WWE Saturday Night's Main Event afin de parler de son association contre l'autisme.
Joue également dans le jeu Alerte Rouge 3 en incarnant le commando "Tanya" dans les vidéos.
En 2009 elle joue un rôle de coach dans le jeu vidéo sur wii Your Shape et en fait la promotion dans des publicités.
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