Christina Applegate est née le 25 novembre 1971 à Hollywood, aux États-Unis, elle est la fille de Robert Applegate, un producteur de musique et de la chanteuse Nancy Priddy. Après le divorce de ses parents, elle va devenir la belle-fille du chanteur de folk,Stephen Stills.
À cinq mois, la petite Christina décroche son premier contrat pour une publicité. La première fois qu’elle joue réellement dans une fiction, c’est pour les besoins d’un obscur film d’horreur : Jaws of Satan, en 1981. Elle enchaîne alors des petits rôles dans des séries familiales : Charles s’en Charge, Une Sacrée Famille et Ricky ou la belle vie. Après Heart in the City, en 1986, elle joue de nouveau dans une série : ce sera Mariés, Deux Enfants, sitcom qui fut un vrai succès. Le rôle est ingrat mais l’énergie et le plaisir de la comédienne sont évidents. La série lui permet de tourner dans des films intéressants où elle montre une certaine ironie. En effet, la jeune femme ne veut pas être réduite au rôle d’une simple bimbo. Elle le prouve dans Wild Bill, Mars Attacks, Nowhere ouThe Big Hit. En 1998, elle est l’héroïne de Jesse, une sitcom écrite par les créateurs de Friends, où Christina montre une fois de plus que l’on peut être belle et drôle. La série ne dure que deux saisons mais elle souligne le talent de la comédienne et l’affection du public pour elle. On la retrouve en 2001 aux côtés de Jean Reno et Christian Clavier dans le film français : Les Visiteurs en Amérique. L'année suivante, avec Cameron Diaz et Selma Blair, dans Allumeuses! et en 2003 dans Hôtesse à tout prix, avec Gwyneth Paltrow. Elle est aussi l'une des créatrices du célèbre groupe les Pussycat Dolls.Le 20 octobre 2001, l'actrice épouse son petit ami de longue date l'acteur Johnathon Schaech. Ils ont depuis divorcé. Le 14 février 2010, elle se fiance avec le musicien Martyn LeNoble. Le 27 janvier 2011, elle donne naissance à leur premier enfant, une petite fille prénommée Sadie Grace LeNoble.
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